伊萨克是一位为美国宇航局工作的年轻科学家，他通过工作中的一颗卫星意外地接收到来自太空的神秘信号，从而解决了日常生活中的困难。当他开始调查坠机地点时，他的整个世界都颠倒了——他被外星人绑架了。他发现他的相机就在他旁边，意识…

弗兰克（约翰·哈克斯 John Hawkes 饰）的妻子先他一步去世了，临死前，她把自己的骨灰托付给了弗兰克，嘱咐他一定要将它们洒在她位于爱尔兰的家乡的土地上。就这样，弗兰克踏上了前往爱尔兰的旅途，根据妻子的遗愿，他不得不带上与自己…

故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划…